Nuevas aproximaciones para el tratamiento del cáncer de ovario

Abstract

[ES] El cáncer de ovario es el tipo de cáncer ginecológico con peores ratios de supervivencia debido, principalmente, a un diagnóstico en estadios avanzados de la enfermedad y a la aparición de resistencias y recaídas al tratamiento quimioterápico. Aproximadamente el 70% de las pacientes con este tipo de tumor presentan una recidiva en los dos años posteriores al tratamiento inicial, incluso cuando este tratamiento provocó una remisión del tumor. Por todo esto, existe una clara necesidad de explorar nuevas estrategias terapéuticas frente a este tipo de tumor136. La combinación de varios agentes terapéuticos es clave para el tratamiento del cáncer, incluido el cáncer de ovario151. De hecho, el tratamiento farmacológico convencional de este tipo de tumores se basa en el uso combinado de dos tipos de agentes quimioterápicos, los platinos y los taxanos. Lo ideal sería encontrar nuevas combinaciones que consigan un efecto aditivo, o, mejor aún sinérgico, es decir, usar fármacos que consigan un efecto antitumoral mucho mayor al que se obtendría con la suma de los efectos esperados de manera individual152. Además, con este tipo de aproximaciones se reduce la posibilidad de desarrollar resistencias al tratamiento, ya que los fármacos se dirigen a distintas vías de señalización. Asimismo, se reduce la toxicidad que podrían generar estos compuestos tras el tratamiento, ya que se pueden emplear dosis inferiores de cada uno de los agentes. La búsqueda de este tipo de terapias combinadas es especialmente importante en el tratamiento de neoplasias con una baja supervivencia, como es el caso del CO. Los inhibidores de histona deacetilasa, como el Panobinostat, han demostrado una alta eficacia frente a distintos tipos de tumores y una baja toxicidad para los tejidos normales en estudios preclínicos. No obstante, en ensayos clínicos han mostrado una baja respuesta frente a tumores sólidos y numerosos efectos secundarios. Estos problemas podrían resolverse mediante el uso de estos compuestos en combinación con otros fármacos. De hecho, el estudio de combinaciones de HDACi con otros agentes ha mostrado mejorar la eficacia citotóxica, con efectos sinérgicos o aditivos, y disminuir los efectos secundarios derivados del tratamiento153. Otra aproximación muy útil para la búsqueda de nuevas terapias frente al cáncer es la reutilización de fármacos (drug repurposing). En este caso, se estudia el uso de fármacos empleados para otras patologías para el tratamiento del cáncer. Este enfoque es muy atractivo ya que los perfiles de seguridad y farmacocinéticos de estos compuestos ya se conocen, y su estudio presenta un menor coste y una aplicación clínica más rápida. La cloroquina es un ejemplo de este tipo de fármacos; se ha empleado clásicamente para tratar la malaria y también se utiliza para enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Sin embargo, existen múltiples ensayos preclínicos y clínicos que muestran como este compuesto presenta una respuesta antineoplásica frente a distintos tipos de cáncer, tanto cuando se usa en monoterapia como combinado con otros quimioterápicos. Estos resultados sugieren que la cloroquina podría ser una buena candidata para su estudio como agente antitumoral154. La hipótesis de este trabajo es que el estudio tanto de nuevos fármacos, como de compuestos ya aprobados para otras patologías, así como de tratamientos combinados, podría permitirnos identificar nuevas estrategias terapéuticas más potentes frente al cáncer de ovario. Teniendo en cuenta esta hipótesis, se plantearon los siguientes objetivos: 1. Estudiar el efecto citotóxico de la cloroquina en líneas celulares de cáncer de ovario. 2. Analizar la respuesta citotóxica del Panobinostat en líneas celulares de cáncer de ovario. 3. Investigar el potencial antitumoral de nuevos compuestos desestabilizantes de microtúbulos en líneas celulares de cáncer de ovario. 4. Analizar el efecto de la combinación de cloroquina y Panobinostat en líneas celulares de cáncer de ovario 5. Estudiar el efecto de la combinación de agentes desestabilizantes de microtúbulos con Panobinostat. 6. Investigar nuevas combinaciones de fármacos basados en el daño del DNA y la inhibición de las vías de reparación por HR y NHEJ en líneas celulares tumorales de cáncer de ovario.