Bases moleculares e celulares das nefropatias hereditárias císticas

Abstract

<p>As nefropatias hereditárias císticas (NHCs) são causadas por mutações gênicas determinantes ao desenvolvimento de anormalidades nas células renais epiteliais, alterações que criam as condições biológicas necessárias à formação cística. A identificação de genes mutados nessas enfermidades e a caracterização de seus produtos proteicos vêm permitindo a elucidação de mecanismos envolvidos em sua patogênese. Esta revisão tem como foco as bases genéticas e a patogênese molecular dessas enfermidades, embora também aborde brevemente aspectos clínicos e epidemiológicos das NHCs de maior impacto médico e socioeconômico. Dentro deste conjunto de moléstias, abordaremos a doença renal policística autossômica dominante, doença renal policística autossômica recessiva, nefronoftises, doença renal túbulo-intersticial autossômica dominante, doença de von Hippel-Lindau e complexo esclerose tuberosa. Essas NHCs possuem sobreposição de manifestações clínicas e compartilham vias e defeitos moleculares. Entre suas características comuns, destacaremos o papel central de anormalidades no cílio apical primário e de vias de sinalização intracelular responsáveis por alterações fundamentais do fenótipo celular. Ao apresentar os avanços obtidos na patogênese molecular e celular das NHCs, discutiremos criticamente o estabelecimento, os papeis e as implicações da homeostase defeituosa de cálcio citosólico; resposta celular hiperproliferativa ao AMP cíclico; taxas elevadas de proliferação celular e apoptose; alterações da matriz extracelular; alterações da polaridade celular; e secreção transepitelial de fluido. O conhecimento acumulado nas últimas duas décadas trouxe um novo contexto molecular e celular às NHCs, capaz de criar a plataforma de conhecimento necessária para o desenvolvimento de ensaios pré-clínicos. Tais ensaios, por sua vez, vêm amparando a condução de estudos clínicos robustos, os quais têm aberto perspectivas terapêuticas promissoras.</p>